Il complesso delle Catacombe di Domitilla è decisamente particolare nel panorama romano, perché si è sviluppato a partire dal 120 d.C. sui terreni di proprietà di una donna, Flavia Domitilla, che apparteneva alla stessa famiglia degli imperatori Vespasiano, Tito e Domiziano. In realtà, già in questo si pone la prima peculiarità, perché di Flavia Domitilla ne esistettero due, entrambe imparentate con l'ultimo imperatore della dinastia Flavia, Domiziano: la prima sposata a un console, Flavio Clemente, che fu messo a morte dal sovrano nonostante il legame di parentela, come ci racconta lo storico Cassio Dione; la seconda, invece, doveva essere sua nipote e forse è da identificarsi con la Santa Domitilla venerata dal IV secolo d.C., ma le fonti antiche sono discordi e per lungo tempo si è creduto che le due donne fossero la stessa persona, tanto che sussiste ancora una certa confusione nell'identificazione esatta della santa.
Si sa, però, che la struttura delle Catacombe di Domitilla fu definita fra il II e il III secolo d.C., cosa che ne fa una delle più antiche di Roma, se non la più antica, e che nacque come luogo di sepoltura arrivando a ospitare oltre 150.000 tombe lungo un tracciato di 17 km. L'origine doveva essere quella di un sepolcro domestico, tant'è vero che l'Ipogeo dei Flavi, dove si trovano le tombe dei membri più illustri della famiglia, ne costituisce il nucleo originario; successivamente, anche per l'intervento di Papa Damaso alla fine del IV secolo, venne edificata una basilica semi-ipogea a tre navate per ospitare le spoglie dei Santi Nereo e Achilleo, martirizzati durante le persecuzioni di Diocleziano. La genesi pagana dell'ipogeo è comunque provata dalle rappresentazioni del Cubicolo di Ampliato, ma a prevalere sono le raffigurazioni cristiane, che datano ai secoli III e IV d.C. e dimostrano la vitalità del luogo fino al termine delle persecuzioni e anche oltre, come centro di culto: nell'abside della basilica, dietro l'altare maggiore, è presente un affresco di Santa Petronilla e Veneranda, così come sono stati rinvenuti segni di interventi posteriori, risalenti al V secolo d.C., a riprova di quanto le Catacombe fossero ancora utilizzate.